Обзор эпидемиологических исследований томатов, ликопина и рака простаты
Giovannucci E
Рак простаты является самым распространенным видом рака у американских мужчин. Пока не установлены превентивные мероприятия для этой злокачественной опухоли. К потенциально полезным натуральным соединениям относится ликопин каротиноидов, который получают, главным образом, из томатов. Недавние эпидемиологические исследования предположили возможную пользу этих каротиноидов против рака простаты, в частности, самых летальных форм этого рака. Пять исследований предполагают 30-40%-ное снижение риска возникновения рака простаты, ассоциированное с высоким потреблением томатов или ликопина, три согласны с 30%-ным снижением риска, но их результаты не были статистически значимыми, и семь не поддерживали эту взаимосвязь. Самые существенные диетарные исследования, выполненные на здоровых мужчинах, показали, что потребление двух-четырех порций томатного соуса в неделю ассоциировано с 35%-ным снижением риска возникновения рака простаты и с 50%-ным снижением риска прогрессирования рака простаты. Томатный соус является самым лучшим поставщиком ликопина в плазму. В эксперименте на плазме обнаружили очень похожее снижение риска возникновения и прогрессирования рака простаты при высоком по сравнению с низким уровнем ликопина. Другие исследования, в которых ведется строгий контроль над диетой, не подтверждают эту гипотезу. Причины этих противоречий не ясны, но в трех из семи испытаний потребление томатов или сывороточного ликопина может быть слишком низким, чтобы наблюдать этот эффект. Так как концентрация и биодоступность ликопина сильно варьируют в зависимости от источника питания, перечисление пунктов диеты полезно для оценки изменений концентраций ликопина от индивидуума к индивидууму. Следует учитывать полезность опросов для измерения уровня ликопина в популяции. На основе последних данных предполагают, что увеличение потребления томатов и продуктов с томатами очень желательно.
Введение
Рак простаты является самым распространенным раком, диагностируемым у американских мужчин, и вторым, который ведет к смерти, вследствие его злокачественности. Самыми распространенными факторами риска возникновения и прогрессирования рака простаты являются старый возраст, наследственность и происхождение. Другие факторы риска, включая концентрацию различных гормонов, могут быть изменены. Большое внимание уделяется факторам питания и окружающей среды. Некоторые компоненты диеты с высоким содержанием красного мяса и молочных продуктов, по-видимому, увеличивают риск возникновения рака простаты, а некоторые микроэлементы, такие, как селен и витамин Е, могут оказывать сильное защитное действие. Недавно томаты и продукты на основе томатов, главных источников большинства диетарных каротиноидов, включая ликопин, стали рассматриваться как предотвращающие рак простаты. Потенциальное влияние томатов и ликопина на рак простаты находится в фокусе данной статьи.
Оценка поглощения ликопина в эпидемиологических исследованиях
Каротиноиды представляют группу, состоящую из 600 соединений, производимых растениями, и именно они ответственны за яркие окраски в мире растений. В тканях человека обнаруживаются только около 14 каротиноидов в существенных количествах. В биологических системах каротиноиды обладают множеством интересных свойств. Каротин и несколько других каротиноидов могут быть превращены в витамин А. Помимо этого, каротиноиды реагируют со свободными радикалами и атомарным кислородом, который образуется в процессе нормального клеточного дыхания или из экзогенных источников, таких, как сигаретный дым. Из 14 каротиноидов, обнаруженных в сыворотке человека, томаты и томатные продукты являются основными источниками почти половины из них, включая ликопин. Фактически, в большинстве популяций, особенно на Западе, диетарный ликопин поставляется, главным образом томатами и продуктами, приготовленными на основе томатов. Арбуз и розовый грейпфрут являются источниками сравнительно небольшой доли ликопина.
Антиоксидантные свойства ликопина стимулировали интерес к изучению этих каротиноидов, или их источников, томатов, в связи с раком простаты, а также рака других органов и тканей. Однако, некоторые факторы допускают, что в различных эпидемиологических исследованиях имеются существенные разногласия. Во-первых, популяция может потреблять сравнительно низкие уровни ликопина. Во-вторых, опрашиваемые могут быть неадекватными в оценке существенных положений. Например, многие потенциальные источники ликопина, такие, как кетчуп, томатный соус, томатные пасты, пицца, часто не упоминаются. В-третьих, могут быть несоответствия в том, как участники эксперимента интерпретируют вопросы. Наконец, и, возможно главным образом, биодоступность ликопина очень сильно варьирует. Ликопин в переработанных продуктах, таких, как томатный соус и соус для спагетти, томатная паста, кетчуп, более биодоступен, чем ликопин в свежих помидорах. Важно провести корреляцию между концентрациями ликопина в диете и в плазме или сыворотке. Эти исследования, суммированные в таблице 1, продемонстрировали, что корреляция варьирует от 0 до 0,47. Для мужчин коэффициент корреляции равен 0,2, с одним единственным исключением, когда коэффициент корреляции был равен 0,46 (подгруппа Health Professionals Follow-Up Study). Не ясно, почему это исследование привело к такой высокой корреляции. В данном случае применялась анкета (или опросный лист) FFQ, однако, в другой популяции, где применялась та же FFQ анкета, корреляция равнялась 0,18 и 0,11. В исследованиях связи между содержанием ликопина и риском возникновения рака простаты нет четкой ясности, однако, по-видимому, преобладает разброс, показанный в таблице 1. Эпидемиологические исследования
Большинство эпидемиологических исследований связывают риск возникновения рака простаты с потреблением помидоров и продуктов, приготовленных из томатов, или ликопина. План основанных на диете испытаний был либо ретроспективным, когда предшествующая диета больных раком простаты сравнивалась с таковой контрольной группы или здоровых пациентов, либо предполагаемым, когда диета рассматривалась как основная линия появления рака простаты. Case-control studies. Контроль за больными
Контроль за больными раком простаты, проведенный в Миннесоте, показал, что люди, потребляющие много томатов (более 14 раз в месяц) почти на 30% реже заболевают раком простаты, чем те, кто потребляет томатов мало. Другое исследование было проведено на мультиэтнической популяции на Гавайях, не было выявлено корреляции между потреблением томатов и частотой возникновения рака простаты.
Однако в данном случае не было показано точное потребление томатов и, по-видимому, томатная продукция, такая, как томатные соусы, специально не рассматривалась. Не ясно, оценивались ли вообще наиболее биодоступные источники ликопина на этой многоэтнической популяции.
Три самые последние опубликованные работы, также выполненные в Соединенных Штатах, изучали потребление диетарного ликопина и томатов в связи с риском развития рака простаты. Работа Hayers et al. не поддерживает гипотезу ликопин - рак простаты у белых и черных мужчин. В этой работе не найдено статистически значимых ассоциаций между раком простаты и различными компонентами томатных продуктов. Были сделаны некоторые интересные находки, касающиеся того, что сырые, необработанные томаты имели обратную ассоциацию с прогрессированием рака простаты (сравнительный риск = 0,5; Р = 0,05), однако томатный сок был связан с более высоким риском возникновения и развития рака простаты для белых мужчин (RR = 2,8 Р=0,02). Известно, что томатный сок, возможно вследствие того, что ликопин сравнительно слабо биодоступен, не коррелирует с уровнем ликопина в другой популяции.
Большое многонациональное исследование, проведенное Колонелом и другими, не поддерживает взаимосвязь между потреблением сырых или приготовленных томатов или ликопина и риском возникновения и развития рака простаты. Существовало предположение о наличии обратной связи межу потреблением вареных томатов и раком простаты для черных мужчин (RR=0,72; 95% CI=0,41,26), слабая соответствующая взаимосвязь наблюдалась даже для белых мужчин (RR=0,90; 95%CI=0,54– 1,51) и японцев (RR=0,85; 95%CI=0,20 – 3,65). Китайцы, другая этническая группа, потребляют мало томатных продуктов. Одним из возможных ограничений данного исследования является сравнительно низкая частота ответов среди контрольной группы (58%). Недавние испытания проводились в Королевстве, в Сиэтле, области, замечательной во многих отношениях. Это исследование продолжалось с 1993 по 1996 год, когда рак впервые диагностировался, на основе теста на простата-специфический антиген, тест применялся впервые для многих мужчин. На протяжении этого промежутка времени в США наблюдалось драматическое увеличение числа диагнозов рака простаты. Изучаемая популяция ограничивалась 65 годами, возможно, в юном возрасте на ускорение процесса канцерогенеза могут влиять генетические факторы, которые не действуют в старшем возрасте. Ни сырые, ни вареные томаты не коррелируют заметно с риском рака простаты. Не было замечено, что фрукты и овощи связаны с риском развития рака простаты или с уровнями ликопина.
Четыре подобных эксперимента были проведены за пределами Соединенных Штатов. Недавнее исследование, проведенное в Объединенном Королевстве, не выявило взаимосвязи между сырыми или вареными томатами и риском рака простаты. Однако была обнаружена сильная взаимосвязь между диетой и раком простаты в отношении печеных бобов. Авторы спекулировали на том, что консервированные в томате вареные бобы, возможно, могут быть лучшими источниками высоко биодоступного ликопина в данной популяции. Проведенные в Греции анализы показали, что местные мужчины с раком простаты потребляли мало сырых томатов, но еще меньше вареных томатов. В Новой Зеландии выявили внушительную, но статистически не значимую обратную ассоциацию между включением общего ликопина и риском развития рака простаты, эту существенную взаимосвязь связали с томатами и томатными продуктами, но сырые помидоры не ассоциировали с этим риском. Другие богатые каротиноидами продукты не были связаны с риском. Между 1989 и 1993 годами канадцы провели анализ в трех районах и не обнаружили связи рака простаты с поглощением ликопина, но выявили значимую обратную взаимосвязь с томатами. Перспективные исследования
Четыре диетарных испытания указали на взаимосвязь между потреблением томатов или ликопина и риском рака простаты. В группе из 14000 мужчин Адвентистов Седьмого Дня большее потребление томатов было статистически значимо связано с низким риском рака простаты в многовариантном анализе. Другими продуктами, связанными с более низким риском рака простаты, являются бобы, чечевица, горох. Богатая каротином пища не связана с риском.
Корреляция между плазменным и диетарным ликопином (r=0,46) сильно превышает таковую в других популяциях, в которых были доступны образцы крови и диеты. Включения – каротина, лютеина и криптоксантина не были ассоциированы с риском развития рака простаты, но высокое включение ликопина снижало этот риск на 21%. Помимо этого, высокое включение томатов и томатных продуктов, которые на 82% состоят из ликопина, ассоциировано с 35%-ным снижением риска рака простаты, и 53%-ным снижением риска прогрессирующего рака простаты. Томатный соус имел самую высокую обратную ассоциацию с риском рака простаты, слабая обратная ассоциация наблюдалась в случае томатов и пиццы, но она отсутствовала в случае томатного сока. Степень снижения риска рака простаты с связи с томатными продуктами (томатный соус – существенное снижение, томаты и пицца – среднее снижение, томатный сок – нет снижения) согласуется с уровнем плазменного ликопина. В дополнительном анализе принимали во внимание биодоступность ликопина.
Исследования, проведенные в Нидерландах, не показали ассоциации между потреблением томатов и риском развития рака простаты. Однако, потребление помидоров в этой популяции низко, и это, по-видимому, не касается консервированных томатных продуктов. Предварительные результаты других исследований указывают на 50%-ое снижение этого риска у мужчин с высоким уровнем потребления ликопина по сравнению с таковым у мужчин, потребляющих мало ликопина. Исследования сыворотки и плазмы
Три исследования указывают на взаимосвязь между каротиноидами сыворотки и риском рака простаты. В этих исследованиях использовали замороженные образцы сыворотки и плазмы, которые были собраны в большой группе мужчин, у которых диагностировали рак простаты. Концентрации каротиноидов затем сравнивали с таковыми из выборки здоровых мужчин.
Первая опубликованная работа была проведена в 1974 году в округе Вашингтон в Мэриленде на сыворотке от 25802 человек. В этом исследовании обнаружили у мужчин с раком простаты на 6,2% ниже уровень ликопина по сравнению с контролем. Сравнительный риск составлял 0,5 между высоким и низким уровнями ликопина. Ликопин был единственным каротиноидом, ассоциированным с низким риском рака простаты в этой сравнительно небольшой группе.
Самым большим исследованием был анализ крови врачей; Health Study, с использованием образцов, хранящихся с 1982 года. В целом, 578 случаев рака простаты, развившихся за 13 лет. Из 578 случаев 259 были классифицированы как агрессивные. Средний уровень плазменного ликопина у больных мужчин сравнивали с таковым у подходящих по возрасту здоровых контрольных мужчин. Исследователи обнаружили более низкий уровень развития рака простаты, особенно агрессивной его формы, при сравнении высокого и низкого квинтиля ликопина в плазме. Ни один из других определяемых каротиноидов не ассоциирован с риском рака простаты.
Исследование сывороточных каротиноидов и рака простаты, проведенное между 1971 и 1993 годами в японо-американской популяции на Гавайях, не показало ассоциации между уровнями ликопина в сыворотке и риском развития рака простаты. Однако некоторые характеристики данного исследования можно приписать к незначительным ассоциациям. Только одна оценка сывороточного ликопина использовалась для проверки этого предположения. Самое важное, уровни сывороточного ликопина были слишком низки; средняя сывороточная концентрация в контрольной группе была 134 ng/мл по сравнению с 320 ng/мл в исследовании Hsing et al, 424 ng/мл в образцах 121 здорового работающего мужчины и 388 ng/мл у врачей; Healthy Study (HS). Эти низкие уровни могут указывать на очень низкое включение биоактивного ликопина в этой популяции. Сравнение концентраций различных каротиноидов в японо-американской популяции и у врачей (НS) показывает совершенно различные образцы каротиноидов. Например, отношение ликопина к криптоксантину равно 6 у врачей и 1 у японо-американских мужчин, что предполагает наличие разных диет. Синтез современных исследований
В ряде работ исследовали потребление томатных продуктов или ликопина или уровни циркулирующего ликопина в связи с риском развития рака простаты. Полученные данные не являются окончательными с этой точки зрения, но они предполагают, что высокое потребление или высокие циркулирующие концентрации ассоциированы с 30%-ным, 40%-ным снижением риска, особенно агрессивного рака простаты. Эти данные могут быть суммированы следующим образом; те, которые подтверждают статистически значимую обратную ассоциацию; те, которые согласуются с приблизительно 30% снижением риска; и те, которые не поддерживают данные выкладки. Результаты одного исследования допускали двоякое толкование, показывая статистически значимую обратную ассоциацию с потреблением томатов, но не с включением ликопина.
Как уже обсуждалось выше, существует множество причин, объясняющих, почему существующие ассоциации могут быть утеряны. Вероятно, что в некоторых, не поддерживающих названные результаты, работах, потребление томатных продуктов или источники биодоступного ликопина были слишком низки, чтобы быть информативными. Например, в экспериментах, проведенных на сыворотке, ассортимент ликопина был в 3-4 раза ниже, чем в популяции, в которой была выявлена указанная взаимосвязь. Четкая обратная ассоциация наблюдалась только в случае высоких концентраций ликопина (> 580 ng/мл) в исследованиях на плазме, но очень немного мужчин достигали такого высокого уровня ликопина в данной популяции. Четыре работы, в которых детально изучались истории болезни пациентов, обеспечили строгие доказательства отсутствия защитного эффекта ликопина или томатных продуктов. Одно исследование было проведено в Объединенном Королевстве, а другие были выполнены в США, где потребление томатных продуктов достаточно высоко. Британское исследование было интересно в том плане, что оно показало обратную ассоциацию с консервированными бобами, что привело авторов к спекулятивным выводам о том, что томатная паста, которая широко применяется при консервировании бобов, может быть ответственна за эту взаимосвязь. Это объяснение, хотя и спекулятивно, но правдоподобно, так как невозможно предсказать, что является причиной истинных изменений статуса ликопина в популяциях. Например, исследование в Health Professionals Follow-Up Study показало, что томатный сок, хотя и содержит высокие концентрации ликопина, не обеспечивает плазменные уровни ликопина. Дополнительно, ликопин из этого источника обладает низкой биодоступностью.
Диетарные исследования дали всестороннюю оценку потребления томатных продуктов, но при этом не оценивалось, как происходит изменение ликопина на организменном уровне в этих популяциях. Корреляция между включением в диету и уровнями циркуляции ликопина варьировала от 0 до 0,47. Самая высокая корреляция была в Health Professional Follow-Up Study, в популяции наблюдалась четкая ассоциация с риском рака простаты. Учитывая все выше сказанное, полученные результаты следует интерпретировать с осторожностью.
Подводя итог, следует сказать, что полученные эпидемиологические данные предполагают, что включение томатов и томатных продуктов в диету снижает риск рака простаты, особенно наиболее агрессивных форм. Эта польза может быть связана с ликопином, но и другие полезные вещества не стоит исключать. Так как полученные данные нельзя считать окончательными, требуется дальнейшая работа в этом направлении. Другие линии доказательств могут обеспечить дополнительную информацию. Учитывая будущие эпидемиологические испытания, следует оптимизировать информацию, полученную из данных исследований. Во-первых, во внимание следует принять комплексность рака простаты, особенно в популяциях, где широко применяется анализ на простатический специфический антиген (ПСА). Рак в таких популяциях может быть выявлен на ранних стадиях развития, и поэтому можно ожидать снижения частоты летальных исходов, благодаря ранней диагностике. Сейчас только около 10% и менее мужчин больных раком простаты имеют метастазы, по сравнению с 50% несколько десятилетий назад. В настоящее время гораздо важнее исследовать агрессивные формы рака простаты.
Следует принять к рассмотрению комплексность в оценке биодоступного ликопина. Предпочтительными должны быть исследования, выполненные на плазме и сыворотке, несмотря на то, что единичные измерения для оценки длительности поглощения могут различаться среди популяций. Следует оценивать, насколько хорошо ликопин измеряется в данной специфической популяции, а также определять истинную природу ликопина. Трудно определить, какими причинами объясняется спорность полученных результатов, то ли действительно отсутствием ассоциации, то ли неадекватностью методологии.
Полученные результаты предполагают, что увеличение потребления томатов и томатных продуктов является благоразумным. Эта рекомендация согласуется с директивой увеличить потребление овощей и фруктов для снижения риска рака и улучшения общего состояния здоровья. Препараты с ликопином должны, тем не менее, пройти клинические испытания, прежде, чем они будут рекомендованы для приема. Дальнейшей оценки требует влияние томатов или ликопина на прогноз после того, как будет поставлен диагноз рака. |
